El gen HNF1A, en caso de contar con ciertas mutaciones específicas, produce una forma rara y de aparición temprana de diabetes llamada MODY3. Además, alteraciones frecuentes en este gen y en menor escala, predisponen a millones de personas a desarrollar diabetes tipo 2. Así lo reveló un nuevo estudio liderado por un equipo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, España, cuyos resultados se publicaron en Cell Metabolism.
Allí se reveló que la raíz del problema se halla en las células beta pancreáticas productoras de insulina. En el estudio, los niveles de glucosa en sangre en ratones solo se modificaban cuando se eliminaba el gen HNF1A de las células beta y no cuando se hacía en células de hígado o intestino.
Según detallaron, en un páncreas sano, por cada célula beta que funciona lentamente produciendo insulina, hay otra que lo hace bien y rápido. Pero en un paciente de diabetes tipo 2, ese equilibrio se rompe y por cada “buena” hay ocho que no responden de una manera óptima. “Esta pérdida de capacidad funcional se traduce en menos insulina disponible cuando sube la glucosa, lo que favorece la hiperglucemia crónica”, argumentaron.
Un factor que se une al ADN
El gen HNF1A es un factor de transcripción, lo que significa que su función consiste en unirse al ADN y ajustar la expresión de otros genes. Al suprimirse en las células beta humanas o murinas, afecta a la activación de un centenar de genes, muchos de los cuales codifican moléculas necesarias para el transporte y liberación de insulina.
Además, este gen produce A1CF encargado de ensamblar el ARN antes de introducirse en las proteínas. “Cuando HNF1A falla, ya sea por mutaciones raras o por variantes comunes que lo hacen trabajar a medio gas, la producción de A1CF cae en picado y eso dispara los errores de ensamblaje en cientos de ARN mensajeros”, explicaron. Asimismo, vieron que podían acumularse entre 1900 y 23000 errores de ensamblaje.
El funcionamiento correcto de ambos genes importa: “El primer golpe es más amplio y prepara el terreno, mientras que el segundo añade disfunción adicional".
El análisis de células pancreáticas humanas ilustró un panorama similar. En donantes sanos se observó una población robusta de células β con elevada actividad de HNF1A y A1CF, mientras que en donantes con diabetes tipo 2 se detectó un aumento significativo de poblaciones celulares con baja actividad de ambos genes.
Estudios humanos
Los hallazgos ofrecen nuevas dianas terapéuticas tanto para la diabetes monogénica como para la diabetes tipo 2, una enfermedad metabólica con la que convive uno de cada nueve adultos y afecta a 600 personas en todo el mundo.
“Las terapias existentes para la diabetes disminuyen la glucemia sin corregir los defectos subyacentes”, explicaron. Y añadieron: “Las anomalías de ARN que hemos encontrado son subsanables y ofrecen un objetivo claro, algo poco habitual en una enfermedad increíblemente compleja”.
En este aspecto, aunque la enfermedad metabólica se relacione mayormente al estilo de vida, los investigadores afirmaron que estas mutaciones contribuyen de una forma "causal" a su inicio. Por este motivo, planean identificar todas las proteínas y moléculas de ARN susceptibles de convertirse en vías para el tratamiento.
Fuente: SINC.