Una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo se debe al tumor colorrectal. En los últimos años, las inmunoterapias (tratamientos que reactivan el sistema inmunitario para que ataque a las células tumorales) transformaron el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, la mayoría de quienes padecen cáncer colorrectal metastásico no responde a estos tratamientos.
Es por ello que investigadores se dispusieron a adentrarse en un nuevo estudio para dar nueva información en torno a los mecanismos que limitan la eficacia de estos tratamientos, además de proponer estrategias para mejorarla. La investigación corresponde al Instituto de Investigación Biomédica (IRB) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), ambos provenientes de Barcelona, España; y los hallazgos se publicaron en Nature Genetics.
La investigación
A través de la hormona TGF-β, los tumores colorrectales generan una doble barrera, la cual impide que las células del sistema inmunitario actúen contra el cáncer. Por un lado, esta hormona evita que lleguen suficientes linfocitos T al tumor. Estos linfocitos son las células encargadas de eliminar las células cancerosas. Y, por otro lado, esta hormona bloquea la expansión de las pocas células T que consiguen infiltrarse en el tumor.
“Nuestro trabajo demuestra que los tumores se protegen frente a las terapias inmunológicas manipulando su entorno para frenar la respuesta del sistema inmunitario desde dos frentes. Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y las defensas abre la puerta a diseñar estrategias que desactiven esas barreras y mejoren la eficacia de la inmunoterapia”, explicaron.
Y añadieron: “Gracias a la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos identificado a los principales actores afectados por el TGF-β”. A través del uso de tecnologías de vanguardia, los científicos observaron cómo esta molécula bloquea la eficacia de la inmunoterapia, a la vez que identificaron nuevas dianas terapéuticas para optimizar los tratamientos contra el cáncer colorrectal.
Dos muros que bloquean las defensas
El estudio combina modelos experimentales de metástasis en ratón con análisis de tumores humanos. El objetivo era entender cómo el TGF-β articula la resistencia a la inmunoterapia, un fenómeno que ya habían observado previamente.
De este modo, se tradujo que TGF-β actúa como una señal de “prohibido el paso”: impide que las células T circulantes, capaces de atacar el tumor, accedan a la metástasis. Al mismo tiempo, modifica los macrófagos para que produzcan osteopontina, una proteína que frena la proliferación de las pocas células T que logran entrar. Esta doble acción convierte al tumor en prácticamente invisible para el sistema inmunitario.
“En nuestros modelos experimentales, cuando bloqueamos el TGF-β, las células inmunitarias pudieron infiltrarse masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque”, explicaron. Y agregaron: “Además, al combinar este bloqueo con inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes”.
Nuevas líneas terapéuticas
Aunque existen ensayos clínicos con inhibidores de TGF-β, su uso en pacientes sigue limitado por los efectos secundarios. Este estudio sugiere estrategias alternativas, como bloquear los mecanismos activados por el TGF-β (entre ellos la producción de osteopontina) para lograr un efecto similar. “En cualquier caso, estas aproximaciones deberán evaluarse en ensayos clínicos y siempre en combinación con inmunoterapia”, indicaron.
Y concluyeron: “Comprender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas. El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy benefician solo a un pequeño grupo de pacientes, puedan llegar también a la mayoría con cáncer colorrectal metastásico”.
Fuente: SINC.