A nivel global, el cólera continúa siendo un gran desafío de salud pública con una estimación anual de entre 1,3 y 4 millones de casos, así como decenas de miles de muertes reportadas. Se trata de una patología causada por la bacteria Vibrio cholerae y se propaga principalmente por medio del agua y alimentos contaminados; afectando en forma desproporcionada a aquellas regiones que cuentan con acceso limitado a saneamiento seguro.
A raíz de los conflictos armados, el impacto climático y el desplazamiento poblacional, la enfermedad se encuentra en aumento con brotes epidémicos de la misma. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), son actualmente 43 los países afectados, con alta mortalidad infantil, por lo que se clasificó al cólera como una emergencia de grado 3.
Un nuevo estudio internacional ofrece una explicación estructural de la cascada de mecanismos moleculares que hacen que Vibrio cholerae colonice el intestino humano y produzca la toxina del cólera que causa la diarrea potencialmente mortal.
En la investigación han colaborado el Instituto de Biología Molecular de Barcelona del CSIC, el IRB Barcelona (ambos españoles) el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Heidelberg (Alemania) y la Universidad de Detroit Mercy (Estados Unidos).
La arquitectura detrás del cólera
Las proteínas ToxR y TcpP son factores de transcripción clave de Vibrio cholerae que detectan señales externas, como la presencia de sales biliares y bajos niveles de oxígeno, en el intestino delgado humano. Una vez activados, se unen al ADN bacteriano para desencadenar una cascada regulatoria, que conduce a la producción de la toxina cólera y del pilus corregulado por toxinas. Este último es una estructura filamentosa en la superficie de la bacteria, que le sirve de anclaje para adherirse a las paredes intestinales.
Si bien las proteínas fueron identificadas hace tiempo como las principales reguladoras de la infección, saber cómo interactúan con el motor de transcripción de la célula bacteriana, la ARN polimerasa (RNAP) era aún desconocido. Este nuevo estudio revela esa arquitectura molecular de esta interacción.
“Comprender esta interacción a nivel molecular nos da una nueva visión de cómo se controla la virulencia bacteriana”, indicaron.
Aunque muchos reguladores bacterianos están diseñados para forzar un cambio de forma en la polimerasa para iniciar la transcripción, este estudio revela que ToxR y TcpP no inducen ningún reajuste conformacional. En su lugar, actúan como anclas moleculares, estabilizando una parte específica de la enzima (el dominio alfa-CTD) directamente sobre el ADN. Estos hallazgos muestran que la activación del gen de virulencia no se logra remodelando la maquinaria de transcripción, sino estabilizándola en una configuración productiva.
El equipo identificó un único aminoácido, la fenilalanina, como el puente molecular crítico entre el factor de transcripción y la polimerasa. “Si solo se muta este aminoácido, todo el proceso de activación falla, haciendo que las bacterias sean inofensivas”, afirmaron.
El cólera puede causar una deshidratación mortal en pocas horas, sobre todo en niños y personas mayores. Un tratamiento rápido con terapia de rehidratación y antibióticos puede reducir significativamente la tasa de mortalidad. La similitud molecular observada en este estudio entre los sitios activos (donde ocurre la transcripción del ADN al ARN) de la ARN polimerasa de V. cholerae y E. coli sugiere que los antibióticos existentes que actúan contra la polimerasa bacteriana podrían ser reutilizados u optimizados para tratar el cólera.
Fuente: SINC.