Un grupo de científicos del Conicet en Córdoba y de un laboratorio de la Universidad Grenoble Alpes en Francia, realizó un descubrimiento que podría optimizar las terapias contra el Parkinson. El estudio fue publicado en la revista especializada npj Parkinson’s Disease, del grupo Nature y apunta a los efectos adversos que provoca la medicación más usada para tratar esta enfermedad, la L-Dopa.
A través de diversos ensayos, descubrieron que la levodopa –un fármaco que el cerebro puede transformar en dopamina– puede incorporarse a los microtúbulos que forman parte del esqueleto interno de las neuronas. Estos microtúbulos funcionan como “rieles” microscópicos que permiten el movimiento interno de sustancias esenciales y tienen un papel crucial en el mantenimiento de la conexión entre las neuronas (sinapsis).
“El problema es que cuando L-Dopa se integra en estos microtúbulos los hace menos dinámicos afectando su ingreso a las espinas dendríticas, estructuras que funcionan como las antenas receptoras de la neurona donde se forman las sinapsis. Como consecuencia directa de esto, las neuronas comienzan a perder espinas, claves para la comunicación neuronal. Entendemos que esta inestabilidad sináptica podría explicar algunas de las complicaciones que aparecen luego de un tiempo prolongado de tomar L-Dopa”, explicó Gastón Bisig, uno de los líderes del estudio.
Justamente, una administración prolongada de esta droga pueden generar disquinesias (movimientos repetitivos erráticos que el paciente no puede controlar), fluctuaciones en la respuesta al medicamento e incluso ciertos síntomas cognitivos y emocionales.
Los ensayos
Para poder comprobar esta hipótesis, los investigadores utilizaron como modelo de estudio cultivos primarios de neuronas; células nerviosas que se obtienen de una región específica del cerebro de un ratón y que se cultivan en el laboratorio bajo condiciones controladas que les permiten madurar y desarrollarse como lo harían en el cerebro.
Estas células fueron tratadas con L-Dopa y mediante microscopios de alta resolución se analizó cómo cambiaba la forma y la cantidad de espinas dendríticas. En el marco de estos experimentos, también realizaron tinciones específicas con moléculas fluorescentes que les permitieron visualizar estructuras internas de las células. Así pudieron ver en tiempo real la dinámica de los microtúbulos dentro de las neuronas, es decir, cómo los “rieles” crecen, se acortan y se mueven. Además, trabajaron con neuronas modificadas genéticamente que no poseen ciertas enzimas esenciales para que la L-Dopa se incorpore en los microtúbulos; lo que permitió demostrar que los efectos negativos suceden solo cuando esta incorporación realmente ocurre.
“Por otra parte, realizamos estudios bioquímicos complementarios en tubos de ensayo, donde armamos microtúbulos purificados enriquecidos en L-Dopa. Este sistema artificial nos permitió evaluar reacciones que ocurren en el interior de las células, pero en un entorno controlado. De esta forma, pudimos comprobar que, una vez que la L-Dopa se incorpora en los microtúbulos, las enzimas naturales de la célula no logran removerla, lo que sugiere que este cambio puede persistir en el tiempo”, explicó la primera autora del estudio Agustina Zorginotti, quien hoy trabaja en la Universidad Grenoble Alpes e hizo su doctorado en el Ciquibic con una beca del Conicet bajo la dirección de Bisig.
La posibilidad de nuevas estrategias terapéuticas futuras
De acuerdo con Bisig y Zorginotti, si bien no hay dudas que L-Dopa sigue siendo una herramienta indispensable para el tratamiento de los síntomas motores del Parkinson, los resultados de su estudio abren la puerta a una reflexión importante sobre su uso prolongado. “Si la L-Dopa modifica los microtúbulos de manera estable y produce una pérdida progresiva de espinas dendríticas y sinapsis, esto podría contribuir a varios de los problemas que aparecen con los años. Comprender este mecanismo brinda una posible explicación estructural para esos efectos”, afirma Bisig.
Asimismo, ambos destacaron que los hallazgos realizados abren la posibilidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que apunten a proteger los microtúbulos o impedir que la L-Dopa se incorpore en ellos. “Incluso podrían inspirar el diseño de tratamientos complementarios que mantengan la plasticidad sináptica y reduzcan la vulnerabilidad de las neuronas al deterioro. En conjunto, nuestros resultados invitan a pensar la terapia del Parkinson de una manera más integral, considerando no solo la química del neurotransmisor sino también la salud estructural de las conexiones neuronales”, agregó Zorginotti.
Bisig destacó que este trabajo fue realmente un esfuerzo conjunto entre el equipo del Ciquibic y el laboratorio de la universidad francesa, a cargo de la investigadora argentina Leticia Peris, en el que Zorginotti tuvo un rol central como nexo. Una parte de los experimentos se realizó en Argentina cuando la joven científica realizaba su doctorado y otra parte se llevó a cabo en Francia durante las dos estadías de investigación que realizó allí para completar su tesis. Más tarde, ya en su etapa posdoctoral en el grupo, Peris pudo continuar y profundizar estas líneas de estudio.
“Gracias a este ida y vuelta constante se integraron dos enfoques complementarios. Desde Argentina aportamos experiencia en estudios in vitro y en cultivos neuronales, mientras que el equipo francés sumó su especialización en dinámica de espinas dendríticas y en el uso de modelos animales modificados para las enzimas que incorporan L-Dopa en microtúbulos. Esta articulación permitió avanzar con mayor rapidez y, sobre todo, con una mirada más amplia y completa de la que podría haber logrado cualquiera de los laboratorios trabajando por separado”, resaltó Bisig.
Para finalizar, Zorginotti señaló que más allá de la parte experimental, en una investigación de este tipo hay una gran cantidad de tareas que no siempre se ven, que van desde la planificación de los experimentos, el análisis y la discusión de los resultados, hasta la redacción del manuscrito y las revisiones. “Poder contar con un equipo en el que cada parte aporta su experiencia y perspectiva para alcanzar un objetivo en común hizo que el proyecto fuera mucho más completo”, concluyó.