El pasado lunes 14 de septiembre, Sergiu Pasca dio una conferencia de prensa para anunciar los resultados de un trabajo científico que ya está disponible en la última edición de la revista Nature.

El anuncio, y el trabajo, no eran sobre un tema menor. El laboratorio que lidera logró implantar células de la corteza cerebral humana en el cerebro de un ratón. No cualquier ratón, sino ratones modificados genéticamente para que carecieran de su propia corteza cerebral y su hipocampo.

El desarrollo de estos ratones llamados xenocorticales (xeno: ajeno, extraño) fue el resultado de muchos años de investigación. Pasca es profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford y su laboratorio trabaja desde hace casi dos décadas en estudiar las causas biológicas de desórdenes psiquiátricos, especialmente en su inicio. Los avances para comprender estos procesos a niveles celular y molecular han sido lentos, especialmente cuando lo que se busca es desarrollar tratamientos efectivos.

Como expresó durante la conferencia de prensa, la psiquiatría es una de las ramas de la medicina donde se han registrado menor cantidad de avances. “El desarrollo de tratamientos para un órgano se correlaciona directamente con las posibilidades de acceso a ese órgano”, dice el investigador. Su laboratorio ha trabajado históricamente para sortear esta imposibilidad, a través del desarrollo de distintas metodologías.

Una de estas técnicas consiste en crecer distintos tipos de células cerebrales en placas, para poder realizar estudios. Así es como surgen los organoides, cultivos celulares tridimensionales que se asemejan a regiones específicas del cerebro tales como la corteza cerebral o la médula espinal.

Si bien estos cultivos sirven en distintas situaciones, hay un problema. Las células no están en un entorno como el que brinda un cerebro humano, sino creciendo sobre una placa de plástico. Aunque en algunos casos esta metodología puede servir, también es cierto que los investigadores necesitaban nuevos desarrollos si querían responder otro tipo de preguntas.

Nacen los ratones xenocorticales
Como ya explicamos, un cerebro no se desarrolla aislado en una placa de laboratorio. Necesita vasos sanguíneos, señales químicas, conexiones con otras regiones y el contexto de un organismo vivo. 

La idea surgió, en parte, de un problema de espacio. El equipo de Sergiu Pașca ya había demostrado anteriormente que era posible trasplantar organoides corticales humanos al cerebro de ratas recién nacidas. Las células humanas sobrevivían, maduraban y se integraban en los circuitos del animal. Pero el cerebro de la rata ya estaba allí.

El tejido trasplantado debía competir por espacio y conexiones con las neuronas del huésped. Además, había otro inconveniente: las neuronas de los roedores maduran mucho más rápidamente que las humanas. Las células humanas se desarrollan al menos unas 15–20 veces más lentamente que las del roedor y, sorprendentemente, mantienen ese ritmo incluso cuando viven dentro del cerebro de un ratón. En los trasplantes anteriores, mientras las neuronas del roedor ya estaban estableciendo circuitos, las humanas apenas comenzaban a extender sus axones y quedaban en desventaja. Esa diferencia de velocidades puede limitar lo que los investigadores consiguen reproducir del desarrollo cerebral de nuestra especie. Por esa razón, esta vez decidieron cambiar radicalmente la estrategia.

Fue así que el laboratorio de Pasca creó ratones en los que buena parte de la corteza cerebral y el hipocampo no se desarrollan normalmente (ratones apaliales) y ocupó ese espacio con organoides corticales derivados de células humanas. El resultado es algo que hasta hace pocos años habría parecido ciencia ficción: tejido nervioso humano creciendo, madurando y estableciendo conexiones dentro del cerebro de un animal vivo. Los investigadores bautizaron el procedimiento xenocorticación.

Entonces, se parte de ratones modificados genéticamente para que carezcan de la mitad de su cerebro, lo que es decir que no tienen el 98% de su corteza e hipocampo. A estos ratones se les implanta corteza cerebral de otro origen, generándose ratones xenocorticales.

Durante los experimentos, los investigadores obtuvieron un resultado inesperado: ser testigos de la extraordinaria plasticidad del cerebro de los ratones. Los ratones apaliales carecen de alrededor del 98 % del córtex y el hipocampo, aproximadamente la mitad del volumen cerebral, y aun así Pașca señala que, observándolos superficialmente, sería difícil distinguirlos de otros ratones. Las diferencias aparecen en pruebas finas de memoria y movimiento. Su interpretación es que, cuando la pérdida ocurre muy temprano durante el desarrollo, otras partes del sistema nervioso pueden asumir algunas funciones.

Cuando el tejido humano ocupa casi todo el territorio cortical
Al cabo de tres meses, el tejido derivado de los organoides humanos constituía alrededor del 92 % del volumen cortical combinado de estos animales. De todas maneras, Pasca destaca que el desarrollo de este tejido cerebral humano en estos ratones al cabo de seis meses correspondería aproximadamente a una etapa media de la gestación humana.

Más allá de esto, que las células humanas estuvieran creciendo no significaba que estuvieran funcionando como en un cerebro. La pregunta realmente interesante era otra: ¿qué estaban haciendo esas células humanas?

Los análisis revelaron diferentes tipos de células características de la corteza cerebral humana en desarrollo. Algunas resultaron especialmente llamativas: neuronas capaces de enviar axones a regiones alejadas. Los investigadores encontraron, incluso, proyecciones originadas en células humanas que alcanzaban la médula espinal del ratón.

La conclusión era obvia. No estamos ante tejido humano colocado pasivamente dentro de un animal. Tenemos tejido que entra en interacción biológica con el organismo que lo hospeda.

Además, aparecieron células con características moleculares y morfológicas semejantes a las neuronas de von Economo, un tipo neuronal especialmente interesante porque aparece en mamíferos de cerebro grande (primates, elefantes, ballenas, delfines), pero no normalmente en roedores. Este tipo de neuronas están relacionadas con funciones de cognición social y con diferentes enfermedades neuropsiquiátricas. Vale la pena destacar que no se las había observado ni en los organoides cultivados en placas ni en sus modelos de trasplante anteriores.

A pesar de estos hallazgos, los autores son prudentes: hablan de células con morfología similar, no de una demostración definitiva de neuronas de von Economo plenamente desarrolladas.

En otras palabras, el entorno de un organismo vivo estaba permitiendo al organoide desarrollar características difíciles de obtener cuando permanece aislado en el laboratorio.

Y las neuronas comenzaron a hablar entre ellas
Pero todavía faltaba una prueba crucial. Las células podían crecer y enviar prolongaciones, pero ¿formaban redes funcionales?

Los investigadores observaron actividad eléctrica espontánea y grandes ondas sincronizadas de calcio propagándose a través del injerto. Los registros electrofisiológicos confirmaron que no se trataba simplemente de pequeños focos aislados de actividad: el tejido humano estaba desarrollando una red neuronal eléctricamente activa y funcionalmente integrada. La actividad del injerto, además, se correlacionaba con movimientos orofaciales del animal.

Vale la pena, en este punto hacer una distinción fundamental: integración no significa sustitución. Los investigadores no crearon un cerebro humano dentro de un ratón. El animal conservaba numerosas estructuras cerebrales propias, y el tejido humano interactuaba con esos circuitos subcorticales del huésped.

Tampoco puede concluirse que las neuronas humanas fueran responsables de determinados comportamientos. Los propios autores reconocen que todavía no saben si la actividad de las neuronas del injerto es necesaria o suficiente para producir conductas específicas en los ratones.

¿Cambió el comportamiento de los ratones?
Esta es probablemente una de las preguntas que más curiosidad despierta. Los científicos compararon tres grupos: ratones normales, ratones apaliales sin el trasplante y ratones xenocorticales que habían recibido los organoides humanos.

A primera vista, los resultados fueron menos espectaculares de lo que podría imaginarse. Los animales mantenían, en términos generales, su capacidad de locomoción.

Las diferencias aparecieron al mirar con mayor precisión. Utilizando sistemas automatizados de análisis del movimiento y distintas pruebas conductuales, los investigadores encontraron modificaciones en la organización del comportamiento espontáneo y en algunos aspectos de la coordinación de las extremidades. Los ratones xenocorticales mostraban un repertorio conductual diferente tanto del de los animales normales como del de los apaliales.

Una prueba de memoria resultó particularmente interesante. En un laberinto en forma de Y, los ratones normales y los xenocorticales se desempeñaron por encima de lo esperable por azar. Los ratones apaliales, en cambio, no lo hicieron. Los datos sugieren que la presencia del injerto modificó parcialmente algunas consecuencias funcionales producidas por la ausencia de córtex e hipocampo, aunque sería incorrecto interpretar esto simplemente como que “las neuronas humanas devolvieron la memoria” al animal.

Un laboratorio viviente para estudiar enfermedades
Quizás la aplicación más importante de la xenocorticación no sea crear modelos cada vez más sorprendentes, sino disponer de una nueva herramienta para estudiar enfermedades humanas.

Los organoides permiten observar procesos biológicos de células humanas que difícilmente podrían investigarse directamente en el cerebro de una persona. Pero dentro de un animal esas mismas células pueden conectarse con un sistema nervioso, recibir señales fisiológicas y, potencialmente, producir resultados que puedan medirse mediante el comportamiento.

El equipo realizó una primera demostración sometiendo a los animales a una situación de hipoxia, una reducción del oxígeno disponible. El tejido humano respondió a la lesión y posteriormente pudieron detectarse alteraciones en pruebas de coordinación motora. Vale la pena destacar que los ratones (tanto normales como apaliales) son mucho menos sensibles a sufrir daño por bajos niveles de oxígeno. Pero si tienen tejido cerebral humano, sí presentan alteraciones motoras.

Como Pasca destaca, no faltan hipótesis terapéuticas contra algunas consecuencias de la hipoxia neonatal. Lo que falta es una buena plataforma experimental humana in vivo donde ponerlas a prueba antes de pasar a ensayos clínicos. No es una cuestión menor que una vulnerabilidad propia del cerebro humano puede comenzar a estudiarse dentro de un organismo vivo.

Otra patología humana que podría estudiarse tiene que ver con las ya mencionadas células similares a las neuronas de Von Economo: la demencia frontotemporal con la cual esas neuronas están relacionadas.

De ahí surge una aplicación futura muy concreta: generar organoides a partir de células de pacientes con demencia frontotemporal, trasplantarlos y estudiar qué ocurre con esas neuronas en un entorno vivo.

En resumen, la posibilidad es poderosa: estudiar una alteración en neuronas humanas y seguir sus efectos desde las moléculas hasta las células, los circuitos y finalmente el comportamiento de un organismo.

Eso podría convertir a estos animales en modelos experimentales para investigar trastornos del neurodesarrollo, enfermedades neurológicas y, eventualmente, probar nuevas estrategias terapéuticas. Esa es precisamente una de las aplicaciones que plantean los autores.

A pesar de las posibilidades que se despliegan, Pasca es claro y no presenta la xenocorticación como sustituto de los organoides ni de otros modelos. Dice explícitamente que esta nueva técnica debe utilizarse solamente cuando la pregunta científica requiera algo que los modelos más simples no puedan ofrecer: por ejemplo, relacionar una alteración celular humana con circuitos y comportamiento.

Su razonamiento tiene además una dimensión ética implícita: si una pregunta puede responderse en una placa de cultivo, no hay necesidad de crear este animal.

Todavía está muy lejos de ser un cerebro humano
El experimento también tiene límites importantes. El tejido trasplantado corresponde a un estado de desarrollo relativamente temprano. No presenta todavía la organización completa de una corteza cerebral madura: carece de una estructura laminar perfectamente definida, de una representación completa de interneuronas inhibitorias, de una organización clara en diferentes áreas corticales y de un perfil molecular plenamente maduro.

Y para evitar cualquier tipo de sensacionalismo: no estamos ante superratones. Los investigadores no encontraron ninguna mejora o capacidad superior.

Existe además un problema difícil de resolver: el reloj biológico humano y el del ratón avanzan a velocidades muy diferentes. Mientras el sistema nervioso del roedor madura rápidamente, las células humanas siguen su programa mucho más lento. Esa desincronización puede terminar limitando hasta dónde pueden integrarse ambos sistemas. Cuanto más se solucionen esos problemas, más certeros serán los resultados.

La frontera científica también es una frontera ética
¿Qué ocurriría si estos tejidos llegaran a alcanzar niveles de organización mucho mayores? ¿Y si pudieran desarrollar circuitos más maduros, responder a experiencias o participar de manera creciente en la conducta del animal? El estudio no demuestra nada parecido a una conciencia humana en estos ratones. Pero el avance tecnológico obliga a pensar en las fronteras antes de alcanzarlas.

Esto es algo que los propios investigadores reconocen. A medida que los modelos incorporen una organización cortical más madura y redes capaces de adaptarse a la experiencia, será necesario establecer criterios éticos específicos. Y esa discusión debería involucrar no solamente a científicos, sino también a especialistas en bioética, pacientes y organismos reguladores.

Esto es lo que el equipo ya hizo a lo largo del desarrollo de este proyecto, sometiéndolo a una supervisión ética adicional a los procedimientos convencionales de experimentación animal. El comité de seguimiento incluyó a especialistas en ética, juristas, representantes de pacientes y neurocientíficos, prestando especial atención a eventuales cambios problemáticos en el comportamiento.

Seamos claros: todavía no estamos ante un cerebro humano creciendo en un ratón. Pero sí ante algo suficientemente novedoso como para obligarnos a preguntarnos dónde termina un modelo experimental y dónde comienza una nueva frontera de la neurociencia.

Como cierre, volvamos a lo que impulsó este trabajo: la escasez de metodologías para estudiar cómo funciona el cerebro humano y de qué manera podrían solucionarse las patologías que pueden aquejarlo. Esta es la razón por la que un grupo de científicos introdujo tejido cerebral humano en un ratón, precisamente porque el cerebro humano sigue siendo uno de los órganos más difíciles de estudiar directamente. La xenocorticación intenta volver experimentalmente accesible una pequeña parte de aquello que, dentro de nosotros, permanece prácticamente inaccesible.

 

Claudio Pairoba es bioquímico, farmacéutico y doctor por la Universidad Nacional de Rosario. Máster en Análisis de Medios de Comunicación y Especialista en Comunicación Ambiental. Miembro de la Escuela de Comunicación Estratégica de Rosario y la Red Argentina de Periodismo Científico. Acreditado con la American Association for the Advancement of Science (Science) y la revista Nature. Coach Integral Escuela Hacer Historia - UMSA. 

 

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Fuente
Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice
https://www.nature.com/articles/s41586-026-11032-2