El cáncer es causado por genes defectuosos. Sin embargo, el comportamiento de una célula cancerosa también depende de cómo se recortan y reorganizan las instrucciones de estos genes antes de convertirse en proteínas.

Desde el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, España, describieron una nueva forma de medir directamente este proceso de edición (o, en inglés, splicing). Se trata de la primera vez en que se obtiene una visión clara respecto de cómo los tumores reconfiguran sistemáticamente las instrucciones genéticas en pos de favorecer el crecimiento y supervivencia, lo cual podría abrir nuevas vías para controlar la enfermedad. Los hallazgos se publicaron en Nature Communications.

Para probarlo, el método se aplicó a biopsias de tumores sólidos. Esto permitió identificar alrededor de 120 posibles dianas terapéuticas. Se trata de moléculas que, en un futuro, podrían modularse al alza o baja para restablecer el equilibrio en la maquinaria de edición celular.

“En lugar de contar piezas, nuestro enfoque ha consistido en comprender comportamientos, lo que nos ha permitido disponer de una nueva forma de orientarse en la biología caótica de un tumor. Es pronto, pero nos ofrece un mapa mucho más claro de dónde buscar nuevas maneras de atacar la enfermedad”, indicaron desde el estudio.

Medir las ediciones en vez de los editores

Dentro cada célula, las instrucciones genéticas se copian primero en mensajes temporales. Antes de que esos mensajes se utilicen, algunos fragmentos se eliminan y el resto se vuelve a ensamblar. Este paso de edición permite que un único gen genere distintos mensajes capaces de producir proteínas diferentes, una característica esencial para la vida compleja.

Cabe destacar que casi todos los cánceres secuestran el splicing celular, alterando la forma en que esos mensajes se cortan y se pegan. De este modo producen variantes de proteínas que les ayudan a crecer más rápido, ocultarse del sistema inmunitario o resistir los tratamientos.

Hasta el momento, para estudiar este fenómeno se medían las moléculas que realizan la edición, conocidas como factores de splicing. Sin embargo, estos editores celulares pueden regularse de muchas formas ocultas: sus proteínas pueden destruirse, modificarse químicamente o desplazarse a otras partes de la célula. Como resultado, su actividad real puede pasar desapercibida y ofrecer una imagen confusa.

Patrones como huellas dactilares

Los investigadores adaptaron una tecnología existente llamada VIPER para analizar qué fragmentos del mensaje de un gen se conservan y cuáles se eliminan. Estos patrones funcionan como huellas dactilares en los mensajes genéticos y permiten deducir qué fuerzas de edición estaban realmente activas, con independencia de cómo estén regulados los editores.

La técnica puede aplicarse sobre datos de secuenciación de ARN, ampliamente disponibles, lo que permite analizar miles de muestras ya existentes sin necesidad de realizar nuevos experimentos. El equipo aplicó VIPER a cerca de 10.000 biopsias tumorales de 14 tipos distintos de cáncer procedentes de The Cancer Genome Atlas, una base de datos pública en la que cada muestra tumoral está emparejada con tejido sano para su comparación.

A partir de allí se revelaron dos grandes programas de edición celular, los cuales aparecen repetidamente en todos los tipos de cáncer estudiados. Uno actúa como acelerador (aumenta su actividad en tumores y se asocia a peores resultados clínicos) y el otro funciona como freno (pierde fuerza en las células cancerosas y se vincula a una mayor supervivencia).

Más allá de su diversidad, los distintos cánceres comparten estrategias comunes de edición celular que habían pasado desapercibidas en investigaciones centradas únicamente en los genes.

Tras analizar qué características biológicas podían inclinar el equilibrio de edición de una célula hacia el cáncer, los investigadores identificaron alrededor de un centenar de candidatos. Entre los más destacados figura el gen FUS, más conocido por su papel en trastornos neurológicos. Aunque apenas se ha estudiado en investigación oncológica, su fuerte señal predictiva sugiere que podría merecer mucha más atención.

Las implicaciones del trabajo van más allá del cáncer. Al centrarse en el resultado de la edición genética y no en su causa específica, la técnica podría aplicarse a otras enfermedades en las que las células alteran la forma en que ensamblan sus instrucciones.

“Empezamos con el cáncer porque los datos estaban disponibles, pero el enfoque podría funcionar para cualquier enfermedad en la que las células cambien la manera en que editan sus mensajes, incluidos los trastornos neurológicos o las enfermedades inmunitarias”, concluyeron.

Fuente: SINC.