El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido altamente conservado de 28 aminoácidos aislado por primera vez del duodeno porcino a principios de la década de 1970. Tras su descripción inicial como vasodilatador, el VIP ha sido objeto de estudio por su amplia distribución en el sistema nervioso central y los tejidos periféricos, incluidos el tracto gastrointestinal, los órganos inmunitarios, el páncreas, el sistema respiratorio, el sistema cardiovascular y las estructuras urológicas. Esta ubicuidad sugiere su participación en numerosos procesos fisiológicos, que van desde la relajación del músculo liso y la secreción de electrolitos hasta la inmunomodulación y la regeneración de tejidos.
El VIP transmite señales a través de dos receptores principales acoplados a proteínas G (GPCR), VPAC1 y VPAC2, que comparten una alta afinidad por el VIP y péptidos relacionados como el PACAP. El VPAC1 es prominente en el SNC, los pulmones, los intestinos, el hígado y los linfocitos; el VPAC2 se expresa en el SNC, el páncreas, el tejido muscular, el corazón, el tejido adiposo y los testículos de los mamíferos. Estas distribuciones de los receptores pueden explicar las versátiles funciones de señalización del péptido.
Características moleculares y estructurales
El VIP se deriva de un precursor más grande, el prepro-VIP (~170 aminoácidos), que también produce péptidos relacionados, como el péptido histidina metionina (PHM). Los estudios sugieren que adopta una configuración α-helicoidal entre los residuos ~11-26, lo cual es crucial para la unión al receptor. Estructuralmente, el VIP se alinea estrechamente con otros péptidos de la familia de la secretina (por ejemplo, PACAP, glucagón), compartiendo ~70 % de identidad de secuencia con PACAP27. A través de la activación de VPAC, se cree que el VIP eleva principalmente el AMP cíclico intracelular, lo que desencadena cascadas de señalización descendentes que suelen involucrar las vías PKA y, a veces, MAPK. La conservación del VIP en todas las especies subraya su importancia evolutiva.
El potencial del VIP en la investigación sobre neuroprotección y neuromodulación
La expresión del VIP en regiones del SNC, como el núcleo supraquiasmático, el hipocampo y la corteza, sugiere que desempeña un papel en la señalización circadiana, el aprendizaje y la memoria. Las investigaciones indican que puede funcionar como neuromodulador, favoreciendo la neurotransmisión, la supervivencia neuronal y la plasticidad sináptica.
Las investigaciones sugieren que el VIP puede atenuar la activación microglial y mitigar la liberación de citocinas proinflamatorias, promoviendo así aspectos neuroprotectores. En modelos de investigación, se ha planteado la hipótesis de que la exposición al VIP mitiga la neurodegeneración inducida por el beta-amiloide o los estímulos inflamatorios. Se están desarrollando compuestos derivados del VIP, como el LBT-3627, para activar selectivamente el VPAC2, dirigiendo la microglía hacia la neuroprotección, particularmente en los sistemas dopaminérgicos.
Investigación sobre la modulación inmunitaria y la inflamación
Las posibles propiedades inmunomoduladoras del VIP se encuentran entre sus aspectos más interesantes. Se sintetiza no solo por las neuronas, sino también por los linfocitos T y B, los mastocitos, los eosinófilos y los neutrófilos. Se cree que, a través de la activación del receptor VPAC, el péptido reduce la producción de citocinas inflamatorias, mitiga la señalización del NF-κB y cambia la polarización de los macrófagos hacia fenotipos antiinflamatorios.
En modelos de patología autoinmune, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple, se ha sugerido que la exposición al VIP promueve las vías reguladoras de las células T y limita la inflamación. Las investigaciones tienen como objetivo aclarar si los análogos refinados del VIP podrían funcionar como biomarcadores o moduladores en estrategias de ciencia de precisión para estas enfermedades.
Funciones en la regeneración y la investigación de tejidos
Los estudios sugieren que el VIP puede favorecer la homeostasis epitelial en varios sistemas orgánicos. En el epitelio intestinal, parece regular la proliferación y diferenciación de las células progenitoras a través de las vías p38 MAPK y ERK. En modelos de organoides yeyunales, se cree que el VIP promueve el linaje de las células secretoras y favorece la regeneración tras una lesión por irradiación.
Vías de investigación vascular y cardiovascular
Definido originalmente por su supuesto impacto vasodilatador, el VIP sigue siendo una molécula de interés en la investigación cardiovascular. En modelos experimentales de hipertensión pulmonar, la señalización del VIP se ha relacionado con una reducción de la presión arterial pulmonar, una disminución de la proliferación del músculo liso y una reducción de la remodelación vascular.
Estos cambios pueden atribuirse a la modulación mediada por AMPc de las vías endoteliales y del músculo liso. La exploración cardiovascular de los mesoanálogos derivados del VIP tiene como objetivo evaluar si la activación sostenida del VPAC favorece el tono vascular, las respuestas de isquemia-reperfusión o la función endotelial.
Contextos metabólicos y endocrinos
La expresión del VIP en los islotes pancreáticos y su apoyo al AMPc mediado por el VPAC2 sugieren funciones en la secreción hormonal. Las investigaciones indican que puede estimular la liberación de insulina de forma dependiente de la glucosa y promover la proliferación de células β a través de las vías FoxM1. Aunque la traslación de la investigación sigue siendo exploratoria, se están investigando los análogos del VIP con selectividad VPAC2 por su impacto modulador en la homeostasis de la glucosa. En futuros estudios se podría investigar el papel del VIP en la regulación de la secreción de glucagón, las hormonas del hambre y el metabolismo energético en la investigación endocrina.
Contexto oncológico y de proliferación celular
La expresión del receptor VIP está elevada en varios tejidos tumorales, como los cánceres de próstata, mama, pulmón y páncreas. Las investigaciones sugieren que la exposición al VIP puede promover la migración y proliferación de las células tumorales dentro de las poblaciones celulares ricas en receptores. Por el contrario, las propiedades promotoras de la apoptosis del VIP en ciertos modelos de carcinoma hepatocelular sugieren que la señalización dependiente del contexto (por ejemplo, la unión del subtipo VPAC) puede inclinar la balanza hacia la supresión proliferativa. Como resultado, el VIP y sus vías receptoras se están explorando tanto como sondas para comprender la señalización de las células tumorales como objetivos para agentes de imagen, como los análogos del VIP radiomarcados.
Herramientas de investigación y sistemas modelo
Los investigadores emplean análogos sintéticos del VIP, agonistas selectivos de receptores y modelos de investigación con receptores knockout para analizar la señalización del VIP en entornos controlados. Se cree que la relevancia de los ligandos selectivos de VPAC1/2, combinados con el marcaje específico de receptores, permite diferenciar entre las acciones mediadas por receptores en modelos celulares y de investigación.
Perspectivas futuras de investigación
Surgen varias líneas de investigación especulativas pero prometedoras:
- Interacción neuroinmunitaria: Los estudios sugieren que el VIP puede modular las interacciones entre las células T y la microglía en estados neuroinflamatorios.
- Combinaciones regenerativas: se ha planteado la hipótesis de que la combinación del VIP con moduladores Wnt o Notch favorece la reparación epitelial en los tejidos gastrointestinales o respiratorios.
- Integración metabólica-inflamatoria: Los estudios pueden explorar el papel del VIP donde la señalización endocrina se cruza con la inflamación en el contexto del síndrome metabólico y la diabetes.
- Imagenología oncológica: Los análogos del VIP marcados con radiotrazadores podrían ayudar en el diagnóstico cuando se observa una sobreexpresión de VPAC.
- Neuromodulación dirigida: Los diseños recursivos de compuestos selectivos de VPAC2, como el LBT-3627, podrían refinar la especificidad en modelos de enfermedades neurológicas.
Conclusión
El péptido intestinal vasoactivo se perfila como una herramienta de investigación multifacética, que interviene en vías vasculares, endocrinas, inmunológicas, neuroprotectoras, regenerativas y oncológicas. Los hallazgos sugieren que la señalización de VPAC1 y VPAC2 puede influir en la regulación inmunitaria, la regeneración tisular, la supervivencia neuronal, el equilibrio metabólico y la proliferación celular. Los investigadores pueden acudir aquí para obtener los mejores materiales de investigación.
Referencias:
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