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Logran predecir a qué órganos se extenderá un tumor

Los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de transformar el ambiente en los órganos metastásicos, de forma que se vuelva acogedor para las células tumorales, que además llevan distintas etiquetas moleculares que, a modo de código postal, les permiten anidar en órganos específicos
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La metástasis es la principal causa de muerte por cáncer. En unos pocos segundos una célula cancerosa es capaz de desprenderse de un tumor, introducirse en el torrente sanguíneo y alojarse en cualquier parte del cuerpo. Este proceso responsable que algunos tumores aparentemente curados puedan reaparecer años después de la extirpación del tumor primario.

Los expertos llevan años tratando de averiguar por qué un tumor genera metástasis en unos órganos y no en otros. Hace 126 años el médico británico Stephen Paget formuló su teoría de 'semilla y sustrato', que defiende que la metástasis necesita células tumorales -semillas- que se dispersan, pero además un ambiente acogedor -un sustrato fértil- en el órgano de destino. Sin embargo, desde entonces el progreso para decodificar los mecanismos que dirigen la metástasis a órganos específicos ha sido insuficiente.

Pero ahora por fin parece que se ha encontrado una respuesta. Un artículo que se publica en la revista «Nature» señala que los tumores primarios envían una especie de ‘sondas mensajeras’ capaces de transformar el ambiente en los órganos metastásicos, de forma que se vuelva ‘acogedor’ para las células tumorales. Además, estas ‘avazandillas’ del tumor portan diferentes etiquetas moleculares que, a modo de código postal, les permiten anidar en órganos específicos, explica Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis delCNIO, autor junto a David Lyden, del Weill Cornell Medical College y Jaqueline Bromberg del Memorial Sloan Kettering Cancer Center(EE.UU.), de una teoría que amplía la de Paget.

Los investigadores han visto indicios de que los tumores emiten millones de vesículas cargadas con una representación de sus proteínas y su contenido genético, llamadas exosomas, a modo de ‘avanzadillas’ que se ocupan de «preparar» los órganos para que cuando las células tumorales lleguen puedan proliferar. «Este mecanismo que postulamos era hasta ahora desconocido en la formación de nichos metastásicos», explica Peinado. El trabajo actual corrobora su existencia, porque confirma que los exosomas tienen un papel crucial en la formación de las metástasis.

Etiquetas moleculares

Pero los investigadores quisieron ir más allá. Sabían que de los millones de exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y además no lo hacen en un órgano al azar, sino en algunos más que en otros. ¿Por qué? ¿Podía ser que los exosomas, los destacamentos del tumor, llevaran etiquetas moleculares que de alguna manera los dirigieran a órganos específicos?

Trabajando con varias líneas celulares procedentes de una decena de tumores distintos, y de los que se sabe que algunos metastatizan a órganos concretos –pulmón, hígado, cerebro o hueso–, los investigadores analizaron las proteínas de sus exosomas buscando aquellas ‘podrían cumplir esa función de ‘código postal’. En concreto, señala Peinado, nos centramos en las integrinas, una familia de que están en la membrana de los exosomas, donde teóricamente debería ubicarse las ‘etiquetas’ de destino. De esta forma vieron que hay combinaciones específicas de integrinas asociadas con metástasis en el pulmón y en el hígado.

Es decir, explica Peinado, parece que hay una especie de ‘código postal’ en la superficie de los exosomas que hace que se dirijan a órganos concretos donde se va a producir la metástasis. Y, apunta, si se «engaña» a un tumor cambiándole el ‘código’, «colonizará el órgano que le indiquemos». Esto se ha probado con células tumorales que normalmente irían al hueso, y que tras la intervención se dirigen al pulmón. «Estos datos –subraya el investigador español- apoyan la idea de que el sustrato es igual de importante que la semilla en el proceso metastásico».

Además, los investigadores han descubierto las señales moleculares que median la reacción del tejido de destino cuando llegan los exosomas. En concreto, estas señales implican el aumento de genes de la familia S100, conocidos por promover señales inflamatorias –la inflamación es un proceso que se asocia con el cáncer–.

Estos resultados suponen la identificación de posibles nuevas dianas farmacológicas: integrinas y proteínas S100. Según Peinado, «ambas podrían ser usadas como nuevas dianas antimetastásicas».

Y otro aspecto relevante del estudio es que, además de trabajar con líneas celulares tumorales humanas y de ratón y modelos preclínicos de ratón, se ha hecho con plasma de 100 pacientes con cáncer. Explica el experto que hasta ahora había que irse a las célula cancerosa del tumor primario para poder predecir la metástasis, pero ahora, «solo analizando las integrinas de los exosomas se puede saber en qué órganos podría haber metástasis en un paciente».

Kits diagnósticos

Este abre la posibilidad al desarrollo de kits diagnósticos, alternativa a la biopsia líquida actual, para predecir las metástasis. Por ejemplo, añade, «nuestro trabajo sugiere que tener ciertas integrinas elevadas en plasma en pacientes con cáncer de mama y páncreas parece predecir el órgano donde se va a producir la metástasis», aunque reconoce que estos datos han de validarse en cohortes mayores.

Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas: desde ampliar los estudios con pacientes para tratar de afinar el poder predictivo de las integrinas, hasta identificar otros ‘códigos postales’ que determinen la metástasis a cerebro o hueso.

No menos importante es la búsqueda de nuevos fármacos: «En el futuro nos planteamos el desarrollo de moléculas para bloquear las combinaciones de integrinas específicamente en el tejido tumoral», concluye Peinado.

Fuente: www.abc.es

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